Budova školy patří mezi památkově chráněné stavby z počátku 20. století. Ve vestibulu je umístěna tabulka s datem založení 25. IX. 1910. Hodnotu budovy tvoří nejen její secesní architektura, ale také začlenění do širšího urbanistického celku spolu se sousedním kostelem a dnešním Gymnáziem Křenová.
Jádrem komplexu je kostel Neposkvrněného Početí Panny Marie — jediná secesní památka v Brně s dochovanou stylovou jednotou exteriéru i vnitřní umělecké výzdoby. Komplex vznikl podle projektu vídeňského architekta Franze Holika jako jubilejní stavba k 60. výročí panování císaře Františka Josefa I. v letech 1910 až 1913.
Z roku 1293 pochází zmínka o kapli malomocných, která ležela patrně na Křenové a byla totožná s pozdějším špitálem u sv. Štěpána, doloženým poprvé roku 1343. V roce 1382 postoupil moravský markrabě Jošt špitál i s přilehlým dvorem městu.
Za josefínských reforem byl v roce 1782 kostel zrušen a špitál přeměněn na veřejnou nemocnici, později zčásti i na městský chudobinec. V téže době vzniká i první škola na Křenové. Původně soukromá byla v roce 1794 změněna na veřejnou a v roce 1853 přeměněna na čtyřtřídní hlavní farní školu. V roce 1883 byla na Křenové otevřena II. česká veřejná škola.
V dnešní budově sídlily dlouhé roky různé formy dívčích škol a od roku 1960 škola základní. Od 1. června 1993 se zřizovatelem stala městská část Brno-střed a od 1. července získala škola právní subjektivitu.
V rámci rozsáhlé rekonstrukce byla opravena střecha, obvodový plášť a fasády, vyměněna okna zhotovená na míru podle požadavků památkové péče. Vznikla počítačová učebna v části půdního prostoru a v suterénu dobře vybavená posilovna. V roce 1996 byla ke škole organizačně připojena MŠ Křenová 23 a v roce 1997 MŠ Mlýnská 27.
